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结核病治疗中的不良反应和处理

鬼谷子

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发表于 2008-7-17 08:51 | 只看该作者

结核病治疗中的不良反应和处理

结核病, 不良反应, 治疗
结核病是严重危害人民身体健康的慢性传染病，需要多种抗结核药物联合使用，不间断用药半年以上，在治疗过程中病人可能出现各种不同程度的不良反应（adverse drug reactions, ADRs），而影响结核病的防治。要全面了解并注意观察结核病治疗中可能出现的不良反应，及时处理，使病人能够坚持完成治疗，避免发生严重的不良反应。 一、为什么结核病治疗中可能出现不良反应？ 结核病治疗中不良反应发生的原因是复杂的，可分为药物方面原因和机体方面原因。 （一）药物方面原因 1．药理作用 抗结核药物使用中，由于其药理作用，可导致一些不良反应。异烟肼引起的肝损害与异烟肼肝内乙酰化的代谢产物乙酰肼有关，肝脏损害多见于快代谢型者,报告发生率约为10%～20%，乙酰肼是异烟肼代谢的必然产物，所以可能产生的肝损害是抗结核药物固有的本质。当合用利福平时,因两药均为肝细胞色素P450的酶诱导剂,通过诱导微粒体的作用,增加了乙酰肼的产生,从而增加了异烟肼对肝脏的作用。异烟肼引起的神经系统毒性是异烟肼与维生素B6竞争同一酶系或两者结合从尿排泄增多,导致维生素B6缺乏引起周围神经炎。异烟肼又可使谷氨酸脱羧形成C-氨基丁酸的过程中因缺乏辅酶(维生素B6)而使C-氨基丁酸在脑中含量降低引起中枢神经系统兴奋性增高。服用吡嗪酰胺出现的血尿酸增高是PZA的代谢产物吡嗪酸可促进肾小管对尿酸的重吸收,抑制尿酸的排泄,进而引起高尿酸血症,引起关节疼痛或痛风急性发作。这些都是由于药物本身或其代谢产物的引起的，但不良反应的发生与机体的年龄、个体差异、病理状态等有关。 2．药物的剂量 剂量与不良反应有一定的相关性，用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。抗结核治疗的每日给药与间歇给药疗法，满疗程时的用药总剂量是相等的，但间歇给药的每次药量会大于每日疗法的给药量，对个别病例，特别是异烟肼的慢代谢型患者，产生药物不良反应和毒性的危险性会增大。 3．生物利用度的因素 有时同一药物因来源不同引起疗效及不良反应上的差异，其原因除了生产工艺不同产生的质量差异外，另一个可能的原因就是药物本身晶型的影响。抗结核药物中利福平有Ⅰ型、Ⅱ型、S型及无定型四种晶体，无定型及S型均不稳定，国外市售品曾为Ⅱ型结晶，但吸潮后易转变为无定型，我国制得的Ⅰ型结晶，性质稳定，为国际采用。药物的多晶型对溶解度或溶出速度的影响可直接影响到药物的吸收速度，使生物利用度产生差异而影响疗效和不良反应。利福平当与异烟肼及吡嗪酰胺一起制成胶囊或片剂时，除受晶型的影响外,生物利用度明显地还受颗粒大小、赋形剂性质及制造工艺的影响。由乙醇中结晶的利福平其生物利用度为从正丁醇中结晶的32.2%～35.6%。RMP 是固定剂量复合剂中重要、有效的成分，其它抗结核药物在生物药剂学分类系统中属于高度可溶性药物（Ⅰ级及Ⅲ级），而 RMP 由于其pH 依赖溶解度（随着 pH 增加而溶解度降低）的特性、是唯一一种低溶性药物（II 级）。RMP 分子的溶解性和电离性均较差，在溶解与吸收环节上的任何加速或延缓均可显著影响RMP的生物有效性。 4．药品的质量问题 同一药物，可因厂家不同，制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影响其不良反应的发生率。在发展中国家，治疗疾病的药物质量控制是一项重要的课题，抗结核药物质量的可靠性及其供应是有效结核病控制 DOTS 策略的五大要素之一。有许多关于各种抗结核药物质量问题的报告。从尼日利亚药房采样的INH活性成份超过药典的限定量，而RMP、PZA及SM的活性成份则低于规定标准；从哥伦比亚、爱沙尼亚、印度、拉托维亚、俄罗斯及博茨瓦纳结核病规划及药房采集的 RMP 及固定剂量复合剂（FDCs）也均低于规定标准 。在美国还有 INH 生物利用度差的发现；泰国南方地区有变质受损的乙胺丁醇存在。 5．赋形剂的影响 在制备制剂的过程中，为使制剂成型和稳定需要加入各种赋形剂。理论上讲，辅料应为“惰性”物质，性质稳定不与主药发生反应，无生理活性。以往经常把赋形剂看作无活性的物质，忽视了它们可能引起不良反应的有关因素。但实际上，药物制剂中的其他成分往往并非“惰性”物质，最新研究表明，无活性的赋形剂是不存在的。药物活性成分可能仅占口服固体制剂的很少部分，而其中大部分为赋形剂等载体成分，目前，口服固体制剂中所应用的大部分赋形剂都由食物、食品添加剂或基本化学品如醇、酯和盐中衍生出来的，比如从滑石粉、蔗糖、动物明胶等物质中提取。而更多高档的赋形剂则是聚合物类产品和天然物质的改性产品。纤维素衍生物是应用最为普遍的，其中，乙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基纤维素又是用量最大的品种，注射剂则以溶剂及悬浮液为载体。它们一定程度上可能阻碍或促进药物的吸收。防腐剂如对羟基苯甲酸酯类，色素如酒石黄均可引起荨麻疹等不良反应。抗结核药盐酸乙胺丁醇由于原料性质特殊，给制剂生产带来很大困难。原用CMC-Na溶液作粘合剂，但CMC-Na溶液易染菌及易变色等缺点。通过多次试验，选用6％的HPMC水溶液作粘合剂，不但解决了菌落问题，也使生产操作较为简便。 6．药物的杂质 化学药物的制取是多方面的，制备的过程又较复杂，因此在药品中引入其他生产中可能混入微量高分子杂质，药物中含有一定量杂质时，可能引起不良反应，并能妨碍或降低药物的治疗作用。药物中的杂质很可能就是一些病例发生不良反应的原因之一。 7．剂型的影响 这类反应的发生不依赖于制剂成份的化学或药理性质，而是因剂型的物理性质和（或）给药方式。这些反应不是单一的，给药方式不同，不良反应的特性也必将不同。这些反应的发生与给药方式等有关，与所用药物无关，可以改变和应用不同剂型来避免由此带来的不良反应的发生。 （二）机体方面的原因 1．种族差别 在人类白色与有色人种之间对药的感受也有相当的差别。甲基多巴所诱发的溶血性贫血在不同种族间的发生率是不同的。如进行直接抗球蛋白试验时，服用此药的高加索人则15%出现阳性，而服用此药的印第安人和非洲人以及中国人都未发生阳性。抗结核药物中异烟肼的乙酰化存在明显的种族差异，中国人的异烟肼代谢多为快代谢，而西方人多为慢代谢。 2．性别 据Hurtwity报告：不良反应男性发生率占7.3%(50/682)，女性则为14.2%(68/478)。 3．年龄 老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同，例如青霉素，成年人的半衰期为0.55小时，而老年人则为1小时，老年人由于血浆蛋白浓度减少，与药物结合能力也降低。一般地说，乳幼儿较成人易发生不良反应的原因有：药物代谢速度较成人慢，肾排泄较差，作用点上药物作用的感受性较高，且易进入人脑内等。据统计，不良反应发生率，60岁以下者为6.3%1（42/667），而60岁以上者为5.4%（76/493）。 4．个体差异 不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应，这是正常的“生物学差异”现象。例如，对水杨酸钠的不良反应就是个体差异。300例男性病人用水杨酸钠治疗，约有2/3的病人在总量为6.5～13.0g时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有不数病人出现反应，也有个别病人在总量达30.0g左右时才出现反应，引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。 5．病理状态 病理状态能影响机体各种功能，因而也能影响药物作用。　　 6．血型 据报告，女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多。　 7．营养状态 饮食的不平衡亦可影响药物的作用，如异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重。对缺乏烟酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻酔时，作用增强。 二、结核病治疗中都会出现不良反应吗？ 不良反应主要由异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等药物引起，发生时间多在1周~3月内，1~2周有一高峰期，2月左右有一高峰期。联用利福平、异烟肼等，在肝损害等不良反应的发生上有协同效应，采用该种方案治疗时，应警惕不良反应的发生。 抗结核药物引起不良反应的报告较多，北京大学公共卫生学院分析近十年文献报道抗结核药物引起的不良反应合计发生率为12.62%，其中以肝损害的报告发生率最高，合计发生率为11.90%，占不良反应发生率的82.32%。 一般来说，在合理接受抗结核治疗的病人中，大多数病人不会出现不良反应，但要注意少数病人中出现不良反应的可能性。 三、哪些病人容易出现不良反应？ 各年龄的病人都可以出现不良反应。 乙型肝炎病毒标志物阳性或曾有肝病史的结核病人，其肝损害发生率明显高于一般结核病人。我国是乙肝高负担国家，结核病人合并感染率高，因此更应重视肝损害发生的危险性。 HIV+、糖尿病患者以及丙肝病毒携带也是出现不良反应的危险因素。 老年人、营养不良、糖尿病、慢性酒精中毒者也较一般病人易于出现不良反应。 四、如何避免病人出现不良反应？ 首先，要重视抗结核药物的质量，药品质量受药品生产、经营、使用等多环节因素的影响。我国的抗结核药品的生产、供应与管理按照中华人民共和国药品管理法的规定都有严格的标准：药品生产必须执行国家药品生产质量管理规范，必需符合中国药典规定的标准。国家对药品经营企业实行药品经营质量管理规范的强制性认证，是药品经营企业依法履行的必要性制度。全国结防机构使用的抗结核药品，按药品质量标准进行采购，严把质量关；并要作好防潮、防霉、防过期等情况的发生。有质量问题的药品包括包装破裂，裂缝将引起药物霉变等都是引起药物不良反应的可能原因。低于标准的抗结核药物是个严重的问题，对抗结核药物的包装、储存的培训以及建立分发、清单管理、质量保证和督查的完整体系是主要的预防措施。 其次，要正确使用抗结核药物，要在有经验医师指导下进行抗结核治疗，合理地选用药物，采用适当的剂量、方法和疗程。 第三，对易于出现不良反应的病人，如乙型肝炎病毒标志物阳性或曾有肝病史及HIV+、糖尿病患者以及丙肝病毒携带者、老年人、营养不良、糖尿病、慢性酒精中毒者的结核病人，在应用抗结核药物时要严密观察，一旦出现不良反应时及时处理。 第四，为避免SM对第8对颅神经损害，要严格限制使用剂量，疗程不宜过长。老年人、儿童、孕妇及肾脏功能不良者应慎用或不用。 五、结核病治疗中可能出现哪些不良反应？ （一）在抗结核药物中，INH的不良反应最少、最轻，主要有神经毒性和肝脏毒性。 1. 神经系统毒性；主要见于剂量大、疗程长的慢乙酰化患者，以及老年人、营养不良、糖尿病、慢性酒精中毒者。常规剂量极少有中枢神经系统毒性反应，超过每日6mg/kg体重时毒性反应增加，引起一系列中枢神经毒性反应症状。轻度不良反应有失眠、兴奋、记忆力减退、注意力不集中、头痛、头昏、嗜睡、精神失常。 2．肝毒性：常规剂量很少有肝脏损害，出现不良反应多发生在给药后1~2月。主要表现为血清转氨酶升高，一过性轻度转氨酶升高，个别病人可持续升高或重度升高，甚至引起黄疸。 3. 变态反应：多发生在用药3~7周后，表现发热、皮疹、剥脱性皮炎、淋巴结肿大、脉管炎等。 （二）利福平（RFP）为一线抗结核药物，多数患者耐受性好，长期服用无明显不良反应。 肝功损害是RFP的主要不良反应，临床习称药物性肝炎，发生率约1%，多在疗程开始后4~8周出现。多数表现为无症状的一过性转氨酶轻度升高，一般低于正常值上限（ULN）的2倍，在不停用RFP的情况下，可以自行恢复正常，但需密切观察肝功变化。少数表现转氨酶重度升高，肝肿大，黄疸，严重者引起死亡。 （三）链霉素（SM）与其他抗结核药物联合使用时，可以延缓耐药菌的发生。不良反应除患者因素外，与本品的化学纯度、剂量大小、疗程长短有关。不良反应包括： 1. 第8对颅神经损害：是SM的主要不良反应，主要引起前庭神经损害，出现眩晕、恶心、呕吐、共济失调、严重时行走蹒跚。其次为耳蜗神经损害，可出现耳鸣、耳聋、高频听力先受累，其损害是永久性的。 2. 肾脏损害：较常见，表现为蛋白管型和蛋白尿，使尿由酸性变为碱性可减少蛋白尿的发生。少部分患者可发生肾小管急性坏死，肾功减退，血尿素氮、肌酐上升，应立即停药，一般在停药后1~2周肾功即可恢复，临床无需特殊处理。 3．过敏反应：可有皮疹、发热、嗜酸性细胞增多综合征、关节痛。多发生在治疗后2~4周，应及时停药，并服用抗过敏药物，否则可发生剥脱性皮炎。 （四）乙胺丁醇（EMB）是抑菌药，只对生长繁殖期结核分枝杆菌有效，不宜单独使用，不良反应的发生率少且轻微，包括： 球后视神经炎和其他神经系统不良反应：表现视力疲劳、视物模糊、近视力差、眼球胀满感及眼球运动疼痛等，有时有眼部干燥感、异物感，流泪，羞明，严重者可出现视力显著减退，视野范围缩小，辨色力减退（以丧失绿色觉为主）。一般发生在用药2~6月内，停药后6个月内能恢复，但也有个别不可逆损害的报道。 其他少见不良反应：恶心、呕吐等胃肠道刺激症状，头痛，血管性水肿，末梢神经炎，增加癫痫发作次数，关节痛，眼窝痛，肝功能异常，粒细胞减少，下肢水肿，静止性头部震颤，月经紊乱等。若发生这些不良反应，应考虑停药并作出相应处理。 （五）吡嗪酰胺（PZA）主要在酸性环境中发挥作用，对细胞内MTB有抑制作用，与其他抗结核药物没有交叉耐药，是一种能减少结核病复发的药物。不良反应包括： 肝脏损害：常规剂量下肝毒性反应不多见。一般发生在用药1~2月内，发生率5%~10%。早期出现转氨酶升高，以后出现肝脏肿大、压痛，血清白蛋白减少，黄疸等，偶有肝坏死而致死亡。出现肝损害的处理原则同RFP引起的肝损害。原有肝损害者最好不用，营养不良者易发生肝损害，应当慎用。 高尿酸血症：PZA可引起排尿困难，抑制尿酸排出，使尿酸增高，诱发痛风发作。关节痛主要出现在大关节，多发生在开始用药1~2月内，可使用阿司匹林对症处理。若尿酸明显升高，应停用PZA，加用别嘌呤，同时禁食高嘌呤食物，待血尿酸恢复正常后，可在密切观察下再次使用。PZA与RFP联用可控制尿酸浓度的增高。 六、如何确定病人出现不良反应？ 判断病人是否出现不良反应的评定标准：有明确记录的相关用药史、临床表现及实验室检查异常，与所用药物有关的因果关系、关联性评价、强度分级，按卫生部药物不良反应（ADRs）监测中心指定的原则和标准进行评判。出现ADRs后,再次使用同样药物又出现同样的症状者,视为“肯定”;未再使用者视为“很可能”,以此两项确定药物不良反应。 诊断药物性肝炎应有以下依据：应用抗结核药物史；治疗前肝功能正常；有肝损害的症状及体征；血清学检查肝功能异常；除外其他原因引起的肝病，特别是病毒性肝炎，以及是否同时使用其他可致药物性肝炎的非抗结核药物。临床上药物性肝炎的诊断多采用逐一排除法，慎用激惹法（再次药物攻击）。 七、如果出现不良反应，应该怎么办？ 发生肝损害后，在加强保肝治疗的情况下可暂不停药，若持续升高或重度升高，引起黄疸者应停药，则需停药，并给予保肝等综合治疗。应根据肝损害程度、结核病的临床表现和医师的经验决定。 无肝损害症状，可在保肝治疗的同时继续使用抗结核药物；有肝损害症状或有肝损害促发因素应停药；肝功能异常伴有黄疸或发热、皮疹、关节炎等变态反应者应停药；肝功能虽正常，但有明显黄疸也应停药。停药期间，若结核病变轻，痰菌阴性，可待肝功能恢复后再给予抗结核治疗；若结核病变广泛、中毒症状明显、痰菌阳性，可选用乙胺丁醇、链霉素、氧氟沙星或左氧氟沙星治疗。药物性肝损害者，均应给予保肝药物（如联苯双脂、凯西莱、甘利欣等）治疗，促进肝功能的恢复。严重肝损害的病死率高，应积极进行肝功能衰竭的治疗，包括支持治疗和给予还原型谷胱甘肽、门冬氨酸钾镁等改善肝功能的药物等。 由于药物性肝损害缺乏特效性治疗措施，预防尤其重要。老年人、长期嗜酒、营养不良、原有糖尿病、肝病或其他因素造成肝功能异常者，服用RFP较易发生肝损害，应特别警惕，密切观察。任何服用RFP的病人在用药前、治疗中均应监测肝功能，至少在治疗的头2~3个月必须检测，每月一次，必要时数天一次。此外，应将肝损害的有关知识告诉病人，一旦出现肝炎症状，以便及时检查肝功能。RFP致严重肝功能损害者肝功能恢复正常后不宜再用，以免再次发生肝损害。 一旦发生变态反应应立即停药进行对症处理。如果再用，应从小剂量开始，逐渐增加剂量；如再次发生，应停药。 使用SM时要定期检查听觉和前庭功能，及早发现前庭功能及听觉障碍，及时停药，并作相应处理（使用神经营养药物等）。对恶心、呕吐、眩晕等不适症状可对症处理，常用吗丁啉、苯海拉明等药物，严重者可应用甘露醇、高渗葡萄糖、维生素C等减轻神经的炎症与水肿，必要时可加用高压氧仓和扩血管药物以改善耳的血液循环。 过敏性休克多发生在注射后1~10分钟，注射前应作皮试，注射后观察30分钟，一旦发生休克应紧急抢救，皮下注射肾上腺素等综合措施抢救。 乙胺丁醇发生球后视神经炎和其他神经系统不良反应可用大剂量维生素B1和扩血管药物进行对症处理，也可用烟酰胺球后注射，但需由经验丰富、操作熟练的医生实施。 八、会出现严重的不良反应吗？要停药吗？ 结核患者存在个体差异，不良反应千差万别，治疗过程中应随时监测，根据监测结果调整治疗方案。 胃肠反应一般症状较轻，对症处理即可，不需停药。但对氨基水杨酸钠有时可引起应激性胃溃疡及出血，应引起注意。 抗结核药物引起肝损害时，有时出现无症状的单项转氨酶升高，严重者可出现黄疸。肾损害引起蛋白尿、管型尿或血尿，经停药后可恢复。用此类药期间，注意观察肾功能及尿常规。严重者可出现氮质血症甚至肾功能衰竭，必须立即停药。一般大于60岁者慎用或酌情减量，肾病及肾功能不良者禁用。 近年来由于抗结核药物引起的过敏反应有增加趋势，有时甚至是严重过敏反应。引起过敏反应的常见药物主要有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素、乙胺丁醇、卡那霉素及氟喹诺酮类。主要症状有皮肤瘙痒、皮疹、药物热、嗜酸性粒细胞增多等，严重可出现过敏性休克。利福平引起的过敏反应属免疫介导的毒性反应，如寒战、高热、类流感症候群、血小板减少、粒细胞减少、溶血性贫血、皮疹乃至急性间质性肾炎可导致急性肾功能衰竭。需引起重视的是，利福平引起的过敏反应可出现在既往应用过利福平或利福平间歇用药的情况下。皮疹较轻时可给予抗过敏治疗；但皮疹较多或持续出现时则应停药。由于目前抗结核药物多联合使用，出现过敏反应较难判断究竞由哪种药物引起。因此，过敏反应消失后，抗结核药物应逐个加用，以判断可能引起过敏的药物。出现过敏性休克时应立即抗过敏、抗休克治疗（皮下注入副肾，静点甲基强地松龙或地塞米松等）。 视力损害是乙胺丁醇最严重的毒性反应。表现为视力下降、视物模糊、视野缩小、管状视野甚至失明。可伴眼睑瘙痒、流泪或畏光。多伴辨色力下降。老年、糖尿病病人及肾功能障碍者易发生，应定期做视力等检查，必要时减量使用。一旦出现视力障碍应停药；出现视神经炎则应立即停药并服用维生素B族药物及硫酸锌。 引起第八对颅神经损害及神经肌肉阻滞的药物主要为链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素，表现为听力下降、耳鸣、耳聋；眩晕、恶心、头痛等症状。链霉素及卡那霉素还可阻滞乙酰胆碱及络合钙离子，或者由于药物不纯，引起口周、面部或四肢等部位麻木症状，一般将药物减量后即可消失，加用钙剂（如泛酸钙）可缓解，如症状明显则必须停药。 引起中枢神经系统损害的药物主要有异烟肼及氟喹诺酮类药物，丙硫异烟胺偶可引起精神症状。主要症状有记忆力下降，头晕，头痛，失眠，兴奋或抑郁。停药后多可消失。有癫痫或精神病史者较易发生，应慎用或酌情减量，并注意观察。同时服用非甾体类药物可加剧反应，应禁用。 九、出现不良反应会使病人发生后遗症吗？ 肝损害不良反应的转归较好，在报告了转归的文章中，85.84%的病人不良反应治愈。但应积极处理，防止严重不良反应留有后遗症或导致患者死亡。 大部分发生不良反应者经积极治疗转归结局较好，但仍有0.53%的病人遗留后遗症，1.37%的病人因严重肝损害而死亡。
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