Ole Horwitz等人于1955年在格林兰岛也进行了为期一年的全人群异烟肼预防性治疗,该研究将格林兰岛西海岸的76个村庄的居民随机分成两组,分别给予异烟肼预防性治疗(n=4174人)和安慰剂对照(n=3907人)。随访结果显示,项目结束后的第一年里,治疗组的发病率降幅达32%,此后的5年间,发病率降幅略有减小,但最低降幅仍有22%。综合6年的随访数据,安慰剂组平均年发病率为14/1000,而预防性治疗组仅为10/1000,比安慰剂组下降了29%。由于该研究设置了更为严格的平行对照组,因此其结果也更加严谨,证明了预防性治疗具有长期的保护效应。同一时期,Nvboe等人在突尼斯进行的全人群异烟肼预防性治疗项目,尽管该项目仅有1年的随访时间,同时还存在用药剂量不足和受试者依从性不佳等问题,但是治疗组的发病率依然比对照组降低了26%。
尽管早期的预防性治疗项目取得了巨大的成功,但这一措施并没有得到广泛的普及,早期诊断、合理治疗以及DOTS(direct observed treatment, short course)一直是结核病防控工作的重点。直至上世纪90年代,HIV的广泛流行造成了结核病发病率的大幅回升,在WHO的推荐下,预防性治疗作为降低HIV阳性人群患病风险的策略,在博茨瓦纳、南非等多个国家开展起来。
Madhi等人2011年在南非新生儿中的研究首先证实了结核病的近期传播对预防性治疗的影响。该研究中,共有547例HIV阳性新生儿随机接受了96周的异烟肼预防性治疗(n=273)或安慰剂对照(n=274)。结果发现,预防性治疗不能保护HIV阳性新生儿的原发感染。即使在服药期间,治疗组和对照组的结核病发病率分别为19%和19.3%,没有统计学差异。类似的,在平行研究的804例HIV阴性新生儿中,同样没有观察到治疗组结核病发病率的显著下降(10% vs 11%)。由于纳入研究的新生儿出生仅有90-120天,只可能通过外源途径感染结核病,因此这项工作很好地证实了预防性治疗无法保护受试者免于结核病的外源感染。这是预防性治疗在上述高负担国家效果不佳的原因。
值得一提的是,近期在发达国家进行的预防性治疗项目也并不理想。Rosa等人对阿姆斯特丹的结核病密切接触者进行了长达10年的随访研究。该研究将结核病潜伏感染的密切接触者随机分组,分别进行异烟肼预防性治疗或安慰剂对照。随访结果显示,治疗组的5年患病风险为1.4%(95% CI 0.03-3.6),与对照组(2.4%, 95% CI 1.2-4.7)没有统计学差异。这意味着对100例密切接触者进行预防性治疗,仅在5年间仅减少1例活动性的结核病的发生。因此,在发病率已经很低的情况下,希望通过大规模预防性治疗进一步降低潜伏感染者的发病风险,其效果并不理想。
总之,纵观国外采取预防性治疗降低结核病发病率的长期实践,我们可以得出两个重要结论:1. 早期在发达国家的研究取得了很好的成绩,但由于年代和地区的特殊性,特别是考虑这些地区社会经济和生活及医疗水平的极大提高对结核病发病率降低的贡献,其经验在今天的发展中国家可能难以复制。2. 近期在结核病高负担国家的研究表明,由于结核病的传播严重,感染人群有可能再次感染结核分枝杆菌,而导致预防性治疗的保护效果时间短,出现“服药预防,停药发病”的现象。而且,即使在荷兰这样的结核病低负担国家,预防性治疗的效果也并不明显。作者: qinxilin 时间: 2016-11-21 15:34